Bei der Patrone 5,56 × 45 mm NATO (.223 Rem.) handelt es sich um Munition, welche nach dem 2. Weltkrieg entwickelt worden ist. Durch die gewonnenen Erkenntnisse aus den Kampfhandlungen des Krieges, bestand das Bedürfnis nach neuen, leichten Waffen zur späteren Ablösung älterer Waffen, u.a. des Karabiners M1 Carbine oder der Thompson Maschinenpistole, deren verwendete Munition, .30 Carbine und .45 ACP sich weder im Nah- noch im Fernbereich als besonders effektiv erwiesen. Also ging die Entwicklung neuer Waffen, z.B. nach dem Prinzip des deutschen Sturmgewehr 44, dessen Name ein Synonym für die neue Generation von Waffen wurde, mit der Entwicklung neuer Munition einher.

Auf Basis der Analyse der Kampfhandlungen des Zweiten Weltkrieges entstand der Wunsch nach einer neuen Militärpatrone. Die Rahmenbedingungen dafür waren geringeres Gewicht, höhere außenballistische und zielballistische Leistung und überschaubare Produktionskosten.
In Deutschland entstand noch während des Kriegs das mittlere Sturmgewehrkaliber 7,92 × 33 mm, welches weltweite Nachkriegsentwicklungen beeinflusste. Während auf russischer Seite 1943 ein ähnliches Kaliber (7,62 × 39 mm) eingeführt wurde, entstanden in Europa bereits verschiedene, dem späteren Kaliber 5,56 mm ähnliche Versuchspatronen.
Als Ausgangspatrone für die weitere Entwicklung benutzte man ab 1957 die Patrone 5,6 × 43 mm (.222 Remington). Die randlose Flaschenhalshülse wurde verlängert und der Pulverraum vergrößert. Außerdem wurden neue Treibladungsmittel und Geschosse verwendet.
Die Forderung nach einer leichteren Patrone, und auch nach leichteren Waffen, hatte ihren Grund nicht zuletzt in der Logistik. Angefangen vom Hersteller, über Munitionsdepots, Etappen-Depots, bis hin zur Drei-Tage-Ausrüstung des Soldaten, belastet die Munition durch ihr Gewicht die logistische Leistungsfähigkeit. Die Patrone im Kaliber 5,56 × 45 mm wiegt weniger als die Hälfte der üblichen cal .30-Patronen. Durch die weiter fortschreitende Nutzung halbautomatischer und automatischer Waffen im Gefechtsfeld stieg auch der Munitionsverbrauch im Verhältnis zu den früher üblichen Mehrladebüchsen (Gewehre und Karabiner) mit 5-Schuss Ladestreifen und Magazinkasten. Mit der Halbierung des Patronengewichtes konnten Soldaten nun entsprechend mehr Munition mit sich führen, oder mit leichterem Gepäck unterwegs sein, je nach Aufgabe und Einsatz.

Die Forderung nach einer höheren Leistung der Munition bezog sich in erster Linie auf die kleineren verwendeten Waffen der US-Army, dem M1 Carbine und der Thompson Maschinenpistole. Die beim M1 Carbine verwendete Patrone cal .30 Carbine stammte noch aus einer Entwicklung für Kurzwaffen und die cal .45 ACP Patrone der Thompson war die Standard-Patrone der US-Army-Kurzwaffe, der M1911A1 Government, die beide auf Entfernung, wegen mangelnder Präzision, völlig ungeeignet waren und im Nahkampf keine barrikadebrechende Wirkung hatten. Die leichteren Geschosse der 5,56 x 45 mm Patrone haben eine flachere Flugbahn im Wirkungsreichweitenverhältnis zu den .30 Kalibern die bis dahin Standard bei den Langwaffenkalibern waren. Ein weiterer Vorteil leichterer Munition (geringere Geschossgewichte und geringere Ladung) ist der geringere Rückstoß, was insbesondere die Handhabung der Waffe beim Abgeben von Feuerstößen erleichtert. Durch die geringe Geschossmasse überträgt die Munition allerdings auch weniger Energie auf das Ziel, was sich vor allem auf größere Entfernung oder bei Zielen hinter leichter Deckung negativ bemerkbar macht.

Die Produktionskosten blieben durch die Verwendung von Messing für die Patronenhülsen primär erst einmal unverändert. Andere Munitionsprodukte setzten zwischenzeitlich auf Eisenlegierungen für die Patronenhülsen. Später relativierte sich das, da die Verfahren zu Herstellung von Messing verbilligt wurden und es neue Wiederverwertungsverfahren gab.

NATO-Standardisierungsmaßnahmen führten jedoch zuerst zur Übernahme der Gewehrpatrone Kaliber 7,62 × 51 mm NATO (.308 Win.) als neues Mittelkaliber, welche heute noch partiell in der Standardbewaffnung von Armeen und vor allem bei den mittleren Maschinengewehren (M240, M60, MG3) Verwendung findet.

In den USA erkannte man jedoch schnell, dass auch diese neue Patrone noch nicht die ideale Lösung war. Man experimentierte dort unter anderem in den SALVO-Projekten mit Mehrfachgeschossen und Patronen im Kaliber .22. Ziel war es, mehr Geschosse verschießen zu können, welche über eine möglichst hohe Geschwindigkeit bei geringer Masse (Gewicht) verfügen.

Während die Armalite Division of Fairchild Engine & Airplane Co. als Nachfolger des Sturmgewehrs AR10 (Kaliber 7,62 × 51 mm NATO) das AR15 im neuen Kaliber entwickelte, befasste sich die Firma Sierra Bullet Co. mit der Entwicklung der Munition. Munition und Waffe (dann als M16 von Colt gebaut) wurden schließlich ab 1962 von der US-Armee übernommen und ab 1969 Standardausrüstung. In den Folgejahren wurden dann auch in Europa Waffen für dieses Kaliber gefertigt. Die erste Waffe dieser Art war das FN CAL.

Die Patrone gibt es in diversen Varianten. Bei der US-Armee wurde sie mit 3,56 g-Geschoss als M193 eingeführt und später um die Leuchtspurmunition M196 ergänzt. Belgien fertigt die Patrone SS 109 mit einem 3,95 g schweren Geschoss.

Das Kaliber 5,56 × 45 mm NATO ist heute das Standardkaliber in den NATO-Armeen. Es wird in den meisten aktuellen Sturmgewehren (Colt M4, Heckler & Koch G36, STEYR AUG, FAMAS verwendet. Für das SIG 550 verwendet die Schweizer Armee die Ordonnanzpatrone GP90. Da die Patrone GP90 jedoch weitgehend kompatibel zur Patrone 5,56 × 45 mm NATO ist, findet diese Patrone, vor allem auch bei Exportwaffen, Verwendung. Auch einige Maschinengewehre (wie das M249 oder das MG4), sowie einige wenige Scharfschützengewehre verschießen dieses Kaliber. Im zivilen Sektor hat die Patrone mit geänderten Geschossen (z.B. TMG oder FMHS) als Jagd- und Sportmunition ebenfalls weite Verbreitung gefunden.

Gegen Ende der 60er Jahre gab es einige Beschwerden vor der Genfer Konvention gegen die Munition, die zu diesem Zeitpunkt in dem von der US-Army eingeführten Gewehr M16 Verwendung fand. Hauptargumente waren dabei die angeblich absolute letale Wirkung durch Geschosszerlegung, durch Geschossinstabilitäten im Körperinneren, oder durch den sog. Gewebeschock, der angeblich durch Hochgeschwindigkeitsgeschosse, mit mehr als 800 m/s V0, verursacht wird. Alle diese angeblichen Eigenschaften konnten, bis auf die Geschosszerlegung, auch in späteren unabhängigen Studien nicht nachgewiesen werden. Fakt ist, dass die Vollmantelgeschosse der Munition im Kaliber 5,56 × 45 mm, auch auf größere Entfernungen noch im Ziel zerbrechen und splittern. Dadurch kommt es zu schweren und großräumigen Verletzungen, die eine hochgradig letale Wirkung haben